RESEARCH ABSTRACT
肝脏作为代谢中心, immune tissue, 以及生产和交付生物制剂的药厂
由于肝脏在营养方面的重要作用，它对生物体的生存至关重要, 外源性和代谢废物的解毒, and immune function. 因为它们在抗炎以及保护肝脏和肺部方面具有重要作用, 糖皮质激素(GCs)被广泛用于治疗肝脏和肺部疾病. 除了对肺部健康有直接的有益影响, GCs作用于肝脏，维持代谢稳态，促进肝脏产生和分泌某些对肺健康很重要的急性期蛋白质. 酒精性肝病(ALD)是世界范围内死亡的主要原因. 酒精性肝炎是ALD的一种严重形式，死亡率高，以黄疸为特征, steatohepatitis, 以及胆汁淤积性肝损伤. GCs是目前唯一治疗sAH的药物，但疗效有限. 重度酒精性肝炎(sAH)患者极易发生败血症. 事实上，败血症是sAH患者死亡的主要原因. GCs也经常用于治疗败血症, 对肝衰竭和脓毒性休克有明显疗效，但对脓毒症患者的生存影响存在争议. 如何增强gc的有益作用，避免gc对其他组织的副作用, 比如神经肌肉和骨骼, remains challenging. 我的实验室的主要研究兴趣是了解GC的作用机制，并开发新的靶向GC治疗炎症性肝病, 急性呼吸窘迫综合征, and sepsis.
肝特异性给药将显著改善目前肝脏疾病的GC治疗. 通过与博士合作. Juntao Luo, 我们科的一位药物化学家, 我们已经开发了用于治疗sAH和败血症的新型肝靶向GC前药. 对GC治疗无反应是临床面临的主要挑战. GCs通过糖皮质激素受体(GR)发挥生物活性. 文献提示肝脏GR蛋白和GR dna结合活性的降低是sAH和脓毒症中GC无反应/耐药的重要机制. 我们已经确定了一种具有增强生物活性的新型非磷酸化GR修饰. 我们正在开发超活性GR变体来克服GC抗性. 脂质纳米颗粒(LNP)介导的组织特异性mRNA传递是一种非常有前途的治疗多种疾病的方法. 我们正在与Dr. Yamin Li, 在基于lnp的mRNA/药物递送方面拥有丰富的专业知识，开发基于lnp的肝特异性和肝-肺双特异性强化GR mRNA递送的创新方法，作为克服sAH中GC耐药性的新疗法, ARDS, and sepsis.
与小分子药物相比, 近年来，生物制剂(蛋白质/多肽)因其更可预测的治疗效果和更小的副作用而受到青睐. However, 某些生物制剂的生产成本高得多和半衰期短是限制生物制剂作为治疗手段使用的主要因素. 肝脏产生和分泌大量蛋白质，如白蛋白和急性期蛋白，在调节炎症和抗感染反应中起重要作用. 最近成功的临床前和临床研究为利用肝脏作为药物工厂，通过lnp介导的mRNA传递在体内生产和递送生物制品提供了关键的概念证明. 除了GR mrna的传递, 我们将共同递送编码抗菌肽和/或抗体的mrna，用于治疗败血症和其他肝/肺疾病. 长期目标是与药物化学家合作，将生物工程和化学工程结合起来，开发组织特异性mRNA和药物递送，以防止sAH中的肝脏和肺部损伤, ARDS, and sepsis, 2)利用肝脏作为药物工厂，生产和递送新型高效、低成本的生物制剂.
